Harry Nelson Gay, Professore di Storia, originario del Massachussetts, si stabilì in Italia nel primo decennio del XX secolo per insegnare all’Università di Roma. Di fronte alla scarsità di volumi di americanistica, Gay decise di rimediare da solo. Raccolse quindi nella sua biblioteca tutte le pubblicazioni di interesse americano che poté trovare.
Negli anni Venti la sua biblioteca contava circa 10.000 volumi. Questa raccolta fu messa a disposizione del pubblico.
Nel 1932, alla morte di Gay la biblioteca era stata consegnata dai suoi amici, con il consenso del regime fascista, al Centro di Ricerca per gli Affari Nordamericani. Nel 1936, la collezione fu trasferita da Palazzo Salviati a Palazzo Antici Mattei di Giove.
Alla fine della Seconda Guerra Mondiale, il nuovo governo italiano ereditò la biblioteca venduta successivamente al neonato Consiglio per gli Studi Americani che riuniva accademici, diplomatici, e politici italiani e americani di particolare rilievo.
Nel 1963 il Centro fu riconosciuto giuridicamente come istituzione senza scopo di lucro e prese il nome e la struttura attuali, ricevendo il riconoscimento di istituzione non-profit anche negli Stati Uniti.
Sede del Centro Studi Americani è il piano nobile del Palazzo Antici Mattei, uno degli esempi più prestigiosi della Roma seicentesca, costruito da Carlo Maderno tra il 1598 e il 1618.
Le sue sale sono affrescate da pittori toscani e fiamminghi del primo ‘600, tra cui il Domenichino, Pietro da Cortona, il Pomarancio e Albani.


Dal novembre 2002 presidente del Centro Studi Americani è il Sen. Giuliano Amato